Curso: Biología de sistemas

 

El creciente interés en los sistemas por parte de los informáticos y los defensores de la teoría general de sistemas a mediados del siglo XX comenzó a proporcionar herramientas conceptuales que podrían abordar sistemas completos, pero estos siguieron siendo, en su mayor parte, pequeños pasos que a menudo perdían contacto con la biología real. El surgimiento de la biología de sistemas en el siglo XXI refleja el mayor desarrollo de herramientas de investigación que pueden brindar a los integrantes una agenda de investigación que realmente pueda complementar la empresa altamente exitosa del mecanicista de identificar los componentes y caracterizar sus operaciones. Hay dos tipos distintos de metodologías de investigación que ha presentado la biología de sistemas. La primera es la capacidad de recopilar y analizar grandes cantidades de datos de modo que se pueda obtener información sobre, por ejemplo, el patrón de expresión de un gran número de genes o actividades de un gran número de moléculas en las células. La segunda, es el desarrollo de herramientas matemáticas que permitan a los investigadores representar la organización y el comportamiento de sistemas de gran número de componentes que interactúan de forma no lineal y están organizados de forma no secuencial. Estos incluyen las herramientas de teoría de grafos, modelado computacional y teoría de sistemas dinámicos. En este sentido, el discurso asociado a la biología de sistemas ha superado los resultados obtenidos hasta la fecha. Esto ha despertado el escepticismo entre los críticos. En muchos aspectos, esta historia temprana de la biología de sistemas se parece a la de la inteligencia artificial (IA). La IA ha logrado un progreso muy sustancial y, de hecho, muchas de sus herramientas se están utilizando en biología de sistemas. Sin embargo, no ofrece soluciones instantáneas. Pero lo emocionante es que ha proporcionado nuevas herramientas de investigación cuyo potencial requerirá tiempo para realizarse.

Lo que más nos interesa es cómo la biología de sistemas puede revelar prácticas científicas que no se han caracterizado en la biología que le antecede. Tenemos la esperanza de que la matemática pueda hacer contribuciones a la ciencia real, pero dado el sórdido historial de aplicación del análisis dentro de la ciencia, creemos que los biólogos deberían proceder con gran humildad y cautela. Un problema que aflige a cualquier esfuerzo interdisciplinario es que las personas en una disciplina adoptan lo que se propone en otra disciplina como decisivo cuando en realidad es uno de los muchos puntos de vista y, a menudo, representa una etapa en el desarrollo de esa disciplina. El remedio es comprometerse con la literatura original desde una perspectiva de modelado dentro de la revolución científica de la causalidad.

El tema más olvidado, en gran parte debido a los desafíos epistémicos para comprenderlo, es el papel de la organización de los sistemas en dar lugar a su comportamiento dinámico. En los últimos años del siglo XX, los filósofos de la biología comenzaron a ponerse al día con los dominios de la biología que habían estado buscando explicaciones mecanicistas descomponiendo los mecanismos en sus partes componentes y operaciones. En campos como la biología celular y molecular, los investigadores del siglo XX desarrollaron técnicas poderosas para identificar las estructuras componentes de los sistemas biológicos y determinar las operaciones que realizan. Aunque todas las explicaciones de la explicación mecanicista incluían referencias a la organización de partes y operaciones como algo crucial para la capacidad de los mecanismos para generar el fenómeno que los investigadores están tratando de explicar, hubo poca discusión sobre los modos de organización y las consecuencias que los diferentes modos de organización podrían tener para el funcionamiento dinámico del mecanismo. El desafío epistémico es identificar patrones de organización y determinar sus efectos. En gran parte como consecuencia del hecho de que los seres humanos desarrollan nuevos pensamientos de forma secuencial, cuando nos acercamos a las interacciones de múltiples componentes, pensamos en ellos llevando a cabo sus operaciones de forma secuencial. Cuando los biólogos representan un mecanismo biológico, a menudo se basan en diagramas de nodos y flechas. Inferir el comportamiento del mecanismo implica seguir un camino a través del diagrama y simular mentalmente los efectos de cada operación. Esta estrategia funciona razonablemente bien cuando la organización es secuencial y las interacciones son lineales. Incluso puede extenderse a casos un poco menos secuenciales, como aquellos en los que una operación se retroalimenta sobre una operación que se imaginó que ocurría antes. A principios del siglo XX, los ingenieros reconocieron que la retroalimentación negativa también podría dar lugar a oscilaciones, pero es mucho más difícil determinar mediante un ensayo mental si un sistema de retroalimentación negativa generará oscilaciones sostenidas, ya que esto depende de las no linealidades en las interacciones. Hacerlo requiere un modelo matemático, que depende no solo de una descripción matemática adecuada del sistema, sino también de las herramientas adecuadas para realizar los cálculos necesarios. Inspirado por el mecanismo de retroalimentación descrito por Jacob y Monod (1961[1]) y Goodwin (1965) se desarrolló una representación matemática[2], pero utilizando una computadora analógica, se subestimó seriamente el valor necesario para que un parámetro crítico sostenga las oscilaciones. Cuando los investigadores circadianos identificaron un ciclo de retroalimentación negativa como un mecanismo candidato para los ritmos circadianos, revivió el modelo de Goodwin, pero incorporó retrasos para permitir oscilaciones sostenidas con un valor de parámetro más realista que el requerido por el modelo de Goodwin. La retroalimentación negativa e incluso positiva se invocó en el análisis de los sistemas biológicos en los últimos años del siglo XX, pero el descubrimiento de otros modos de organización quedó rezagado. Parecía que podría no haber ningún principio general que pudiera caracterizar los mecanismos biológicos complejos; cada uno podría tener que analizarse utilizando su propio modelo computacional. Si es así, la comprensión de la organización sería en el mejor de los casos un derivado de la investigación mecanicista dirigida a identificar partes y operaciones; después de que se identificaran, se podrían usar modelos matemáticos para determinar si el mecanismo podría generar el fenómeno en cuestión. Sin embargo, no se podía esperar anticipar la organización a partir del tipo de comportamiento exhibido por los fenómenos.

El avance más significativo aportado por la biología de sistemas son las nuevas herramientas para analizar los patrones de organización de los sistemas biológicos que permiten a los biólogos comenzar a aplicar ingeniería inversa a los sistemas biológicos[3]. Estas herramientas implican la aplicación y el desarrollo de recursos de la teoría de grafos, el modelado computacional y la teoría de sistemas dinámicos para comprender los sistemas biológicos. Al identificar redes del mundo nano y, además de notar su ocurrencia generalizada en sistemas naturales, señalaron su poder en el procesamiento de información.

Aunque se reconoce que muchas redes biológicas, incluidas las redes reguladoras de genes y las redes de interacción de proteínas, exhiben una organización en su mundo nano con una distribución de conexiones siguiendo por ejemplo la ley de potencias, ha demostrado ser útil para explicar propiedades como la robustez de los sistemas biológicos, tales análisis de la estructura de la red global todavía se encuentran en las primeras etapas de desarrollo. La esperanza es que a medida que avanza la investigación, se puedan identificar subcategorías dentro de la región del mundo nano y analizar sus propiedades dinámicas. Ese progreso se ha producido con respecto a las configuraciones locales dentro de las estructuras de red. Al identificar patrones frecuentes de conexiones entre pequeñas cantidades de unidades, comúnmente conocidas como módulos, y luego desarrollar modelos para determinar los tipos de comportamientos a los que tales subgrafos darían lugar, han proporcionado recursos potentes para comprender cómo se comportarán los sistemas[4] biológicos.

En las discusiones sobre biología de sistemas, a menudo se hace referencia a la causalidad de arriba hacia abajo frente a la de abajo hacia arriba. Para dar sentido a los fenómenos para los que se utilizan estos términos al tiempo que se restringe la causalidad a contextos intraniveles (acomodando las relaciones ascendentes y descendentes en términos de la relación constitucional entre partes y todos). Pero la teoría de grafos proporciona una forma potencialmente más informativa de visualizar lo que se ha pensado como procesos causales intra e interniveles mientras se descarta el sentido no bien articulado de los niveles. Lo que se necesita es un medio para detectar dentro de una red los casos en los que un conjunto de nodos constituyen un módulo que exhibe actividad dinámica endógena (por ejemplo, oscilación endógena sostenida) mientras aún está abierto a influencias de otros lugares. Dicho módulo es lo que podría haberse caracterizado como una entidad de nivel superior, pero en el grafo es simplemente un conjunto organizado de nodos. Si se desea, se puede dibujar un círculo alrededor del módulo para indicar que exhibe una dinámica endógena en la que cada componente está respondiendo a otros nodos en el módulo y la respuesta a cualquier entrada desde el exterior será modulada por la dinámica dentro del módulo. También es apropiado utilizar un círculo para los componentes del módulo, ya que, de hecho, las entidades correspondientes a la mayoría de los nodos dentro de una red pueden descomponerse ellas mismas en un conjunto de componentes organizados. El hecho de hacerlo dependerá de si los detalles de los procesos internos en las entidades correspondientes a los nodos se toman como importantes para la explicación buscada. Aunque un proceso causal afectará típicamente a algunos componentes de un módulo más que a otros, lo que luego afectará a otros componentes del módulo con el tiempo, puede ser suficiente para los propósitos explicativos de uno simplemente ver el proceso como que afecta al módulo. Dentro de esta perspectiva de red, la causalidad ascendente surge cuando los procesos causales locales se propagan dentro de un módulo para generar un sistema cuyas respuestas dependen de esos procesos locales. Sin embargo, estos mismos procesos causales son también los que median los efectos de arriba hacia abajo, ya que dan como resultado que los componentes de la red se comporten de manera diferente según el estado de la red en su conjunto. Esta explicación se aplica iterativamente a medida que uno se mueve (a) hacia partes más locales de la red e identifica módulos con sus propios patrones sistémicos de organización en los que el comportamiento de las partes está determinado en gran medida por el comportamiento de otras partes o (b) hacia fuera a partes más globales en módulos que se forman al realizar tal organización entre módulos locales, desde la actividad dentro de los módulos locales es modulada por la actividad en otros módulos de la estructura mayor[5].

Lo que es realmente fundamental en términos explicativos de la biología de sistemas no es un mero esfuerzo lógico, sino una empresa humana mediada por la tecnología (aunque no informada por ella). Este punto se vuelve particularmente interesante cuando se enfoca en explicaciones biológicas. Hay un proceso en curso, en las ciencias biomédicas en particular, que nos está obligando a revisar los supuestos epistemológicos a lo largo del progreso mismo de la comprensión científica.


[1] Auboeuf, Didier. (2021). The Physics–Biology continuum challenges darwinism: Evolution is directed by the homeostasis-dependent bidirectional relation between genome and phenotype. Progress in Biophysics and Molecular Biology. 10.1016/j.pbiomolbio.2021.05.008.
[2] Lakhova, Tatiana & Kazantsev, Fedor & Lashin, Sergey & Matushkin, Yury. (2021). The finding and researching algorithm for potentially oscillating enzymatic systems. Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 25. 318-330. 10.18699/VJ21.035.
[3] Green, Sara & Levy, Arnon & Bechtel, William. (2014). Design Sans Adaptation. European Journal for Philosophy of Science. 5. 15-29. 10.1007/s13194-014-0096-3.
[4] Ali, Md & Parisutham, Vinuselvi & Choubey, Sandeep & Brewster, Robert. (2020). Inherent regulatory asymmetry emanating from network architecture in a prevalent autoregulatory motif. 10.7554/eLife.56517.sa1.
[5] Green, Sara. (2017). Scale Dependency and Downward Causation in Biology. Philosophy of Science. 85. 10.1086/699758.


Sistemas

 








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Curso: Biología de sistemas

ISBN 978-607-xxxx-x-x

Contenido

Módulo 0. El universitario y sus demonios

0. Los demonios que desafían la explicación racional científica
0.1 La predictibilidad y lo ontológico como generadores de tecnología
0.2 Darse la mano empiristas y teóricos
0.3 Modelado matemático de sistemas biológicos
0.4 Punto de partida
0.5 Introducción a los mecanismos
0.5.1 Mecanismos
0.5.2 Estado óntico de los mecanismos
0.5.3 Actividades y causas
0.5.4 Actividades y leyes
0.5.5 Actividades y leyes, jerarquías en bocetos
0.5.6 Tocando fondo
0.6 Los sistemas biológicos son altamente autónomos
0.6.1 Fundamento químico de la vida
0.6.2 Fundamento físico de la vida
0.6.3 Código: la tercera dimensión de la ley de la naturaleza
0.6.4 Relatividad de código, energía y masa

Módulo 1. Introducción a la biología de sistemas

1.1 ¿Qué es la biología de sistemas?
1.2 Temas de filosofía de la Biología de Sistemas
1.2.1 Reduccionismo y lo emergente
1.2.2 Modelado matemático y computacional en biología de sistemas
1.2.3 Explicaciones y principios de diseño
1.2.4 Biología de sistemas funcional y evolutiva
1.2.5 Colaboración interdisciplinaria y educación científica
1.2.6 Modos de investigación y estructura institucional
1.2.7 ¿La biología de sistemas como el futuro de la medicina?
1.3 Perspectivas futuras de la filosofía de la biología de sistemas

Módulo 2. La biología de sistemas como vista panorámica

2.1 Contexto
2.1.2 Objetivos y conceptos
2.1.3 Estrategias
2.2 Introducción a la genómica funcional, proteómica, metabolómica y bioinformática
2.2.1 Tecnologías de secuenciación
2.2.2 Espectrometría de masas
2.2.3 Bioinformática
2.3 Genómica funcional, proteómica y metabolómica
2.3.1 Epigenómica
2.3.2 Transcriptómica
2.3.3 Proteómica
2.3.4 Metabolómica y lipidómica
2.3.4.1 Metabolómica
2.3.4.2 Lipidómica
2.4 Métodos y herramientas
2.4.1 Agrupación
2.4.2 Selección de funciones
2.4.3 Análisis de predicción
2.4.4 Construyendo redes y caminos a partir de la literatura
2.4.5 Análisis de ruta
2.5 Conclusiones

 

Autores:

Eduardo Ochoa Hernández
Lizbeth Guadalupe Villalon Magallan
Nicolás Zamudio Hernández
Pedro Gallegos Facio
Gerardo Sánchez Fernández
Rogelio Ochoa Barragán
Mónica Rico Reyes