Nota:

Emergencia mundial 2020 UMSNH CIE/QFB

RUTA A LA VACUNA COVID-19


1. TRATAMIENTOS TERAPÉUTICOS EN ESTUDIO CONTRA EL COVID-19
2. FUNDAMENTOS DE LA VACUNA: CÓMO DESARROLLAMOS LA INMUNIDAD
3. RESPUESTA INMUNE
4. DESARROLLO DE VACUNAS

Figura 1. Fuente: Universidad Johns Hopkins (Baltimore, EE.UU.), actualizado al 26 de mayo 2020 19:15 GMT.


La reciente pandemia del síndrome respiratorio agudo severo –coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha exigido que los científicos estén reconstruyendo rápidamente evidencia sobre el cómo este nuevo coronavirus ataca, cuál es su origen y, sobre todo, el cómo combatirlo, lo cierto es que existen esas y muchas otras incógnitas de carácter urgente por resolver. David Cyranoski señala que las enfermedades causadas por la familia de coronavirus fue documentada desde 1912 por veterinarios alemanes, quienes confirmaron que los coronavirus eran la causa de bronquitis en pollos y afectaciones graves en los intestinos en cerdos, enfermedad que mató a casi todos los lechones en menos de dos semanas. Hasta entonces no se había reportado el vínculo entre los patógenos que causaron estas enfermedades. Fue en 1960, que investigadores en el Reino Unido y los Estados Unidos, aislaron dos virus con estructuras en forma de corona que causan resfriados comunes en humanos; y en 1968 se acuñó el término coronavirus para todo el grupo viral con esa estructura típica, debido a su mortalidad en diversas especies animales estos virus fueron considerados “una familia de asesinos dinámicos”, ya que el coronavirus de los perros podían dañar a los gatos, o el corvirus de los gatos dañaba los intestinos de los cerdos. En humanos se creyó que estos coronavirus solo causaban daños leves, fue hasta el 2003 con el brote del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) que se evidenció la letalidad de estos virus en personas. Por lo que la reciente pandemia de COVID-19 no es la excepción, las cifras crecientes de muertos por esta enfermedad ponen al SARS-CoV-2 en el perfil de asesino número uno de esta familia de coronavirus, debido ha que este ha desarrollado una serie de adaptaciones que lo hacen mucho más letal [1]. De acuerdo al reporte de la Universidad Johns Hopkins (Baltimore, EE.UU.) actualizado en tiempo real en la URL: https://us.marca.com/claro/mas-trending/2020/05/18/5ec29347268e3ec9708b45d6.html, hasta el momento  la pandemia ha dejado un total de 5,519,878 contagios y 346,700 muertes (26 de mayo 2020 19:15 GMT), distrubuído en 188 países. De acuerdo a la OMS, en el continente Américano el número de casos acumulados de contagios de COVID-19 es de 2,454,452 y 138,116 muertes a la fecha.

 

Lo cierto es que el SARS-CoV-2, ha venido a reinventar la epidemiología moderna, poniendo desafíos científicos en el desarrollo de métodos para la oportuna detección del SARS-CoV-2 y la búsqueda de respuestas para mitigar la enfermedad del COVID-19 y los síntomas causado por este coronavirus. Sin embargo, la evidencia y pronósticos apuntan a que el SARS-CoV-2 llegó para quedarse haciando cambios definitivos en el estilo de nuetras vidas. De acuerdo con Sarah Cobey del Department of Ecology & Evolution, de la University of Chicago, no existe precendente de la pandemia actual en la historia moderna, sin embargo, el comportamiento de este patógeno y la alta tasa de transmisión sugiere que esta enfermedad continuará causando afectaciones sociales y en la salud, hasta que haya una vacuna disponible.

 

1. TRATAMIENTOS TERAPÉUTICOS EN ESTUDIO CONTRA EL COVID-19

El uso de fármacos se emplea cuando la carga microbiana está llegando a su punto máximo y cuando los signos clínicos son más evidentes. En contraste, las vacunas y los anticuerpos generalmente protegen en el primer encuentro con un patógeno, puede ser antes de presentar síntomas o cuando el número de microorganismos aún es muy bajo [2] .

 

En países como China y Estados Unidos, ensayos clínicos para combatir el SARS-CoV-2 se están realizando ininterrumpidamente. Por ejemplo, se estudia el uso de antivirales eficaces en otros miembros de la familia de coronavirus probados en modelos animales, y que puedan ser candidatos potenciales para combatir el SARS-CoV-2, debido a que son coronavirus estrechamente relacionados [3,4]. Uno de los agentes terapéuticos ampliamente estudiado es el Remdesivir (RDV, GS-5734), un profármaco monofosforamidato con actividad antiviral demostrada contra diversas familias de virus de ARN [4] . También el uso de dos inhibidores de VIH autorizados, el lopinavir y ritonavir, están siendo probandos en ensayos clínicos [5]. La combinación de ambos antivirales se utilizó como tratamiento para el SARS-CoV-1 en 2003-2004 [6].

 

Sin embargo, el desarrollo de una vacuna parece ser el objetivo clave en estos momentos, y para tiempos futuro la prevención de contagios por COVID-19, no obstante, el desarrollo de una vacuna contra el SARS-CoV-2 y su proceso de producción es un desafío científico, además, una vez disponible la vacuna debe ser bien conocida la epidemiología del patógeno y la durabilidad de la inmunidad al SARS-CoV-2 para poder guiar las estrategias de vacunación [7] .

 

De acuerdo con Charles Schmidt el desafío para desarrollar una vacuna inició unos pocos días después de que se confirmó que el genoma del SARS-CoV-2 era diferente al de su antecesor el SARS en 2003 y, por lo tanto, no existía la inmunidad para este nuevo coronavirus, lo que representa el mayor desafío para la salud y la prosperidad mundial desde la Segunda Guerra Mundial. Dan Barouch director del Centro de Investigación de Virología y Vacunas en el Centro Médico Beth Israel Deaconess y profesor de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard desarrolló una vacuna en colaboración con Janssen Pharmaceutical Cos., para la cual buscan empezar los ensayos clínicos para el otoño. Lo cierto es que todos los grupos de investigación "queremos avanzar lo más rápido posible, porque creemos que el mundo necesita una vacuna", dijo Barouch https://news.harvard.edu/gazette/story/2020/04/harvards-coronavirus-vaccine-efforts/. De acuerdo a lo reportado con Ewen Callaway, actualmente equipos de investigación, empresas y universidades de todo el mundo están desarrollando más de 90 vacunas contra el SARS-CoV-2, donde se están empleando novedosas tecnologías en estudios sin presendentes para una vacuna autorizada.

 

2. FUNDAMENTOS DE LA VACUNA: CÓMO DESARROLLAMOS LA INMUNIDAD

 

INFECCIÓN DEL SARS-CoV-2 EN NUESTRO ORGANISMO

El SARS-CoV-2 presenta una estructura típica caracterizada por tener organizadas en forma de corona, un conjunto de proteínas espiga (S) glucosiladas que sobresalen de la superficie viral. Estas proteinas S tienen una afinidad muy alta para unirse con la enzima convertidora de angiotensina 2(ACE2) humana para poder ingresar a las células del huesped [8].

 

La proteína S (considerada dominio de unión al receptor) comprende las subunidades S1 y S2 en cada monómero de púas, y media la interacción con las células del huesped. Es por ello, que esta proteína es el objetivo principal de los anticuerpos neutralizantes después de la infección y el foco del diseño terapéutico y de la vacuna, debido a que se encuentra expuesta en la superficie y media la entrada en las células [9] . Esta glucoproteína al unirse en la envoltura a los receptores de la célula huésped desencadena eventos de fusión entre las membranas celulares y virales, es una proteasa del propio huesped corta la espiga y permite la entrada del virus [10,11] .

 

Figura 2. Estructura típica del SARS-CoV-2.

 

A continuación presentamos un esquema general sobre los modelos estudiados en el desarrollo de una vacuna contra el SARS-CoV-2 propuesto por Ewen Callaway y diseñado por Nik Spencer [12] . En el primer apartado observamos la fase de infección del SARS-CoV-2  a una célula huesped en humanos para poder reproducirse.

 

1. El virus entra al cuerpo

2. El virus entra en una célula huésped

3. El virus se fusiona con la vesícula y se libera su ARN.

4. Ensamblaje del virus

5. Liberación de virus


Figura 3. Infección del SARS-CoV-2 en el huesped.

 

3. RESPUESTA INMUNE

El sistema inmunitario adaptativo del cuerpo puede aprender a reconocer nuevos patógenos invasores, como el coronavirus SARS-CoV-2.

 

Iniciemos considerando que a largo de nuestras vidas nos enfrentamos a diversas infecciones causadas por agentes microbianos patógenos potencialmente mortales. El combate contra estos microorganismos ha sido contrarrestado por un sistema inmune (SI) o de defensa muy complejo y eficiente. Este SI se ha dividido tradicionalemnte en inmunidad innata e inmunidad adquirida, aunque recientemente se estudia la inmunidad entrenada, considerada un proceso biológico dependiente de los estímulos innatos y los eventos de reprogramación epigenética y metabólica [13] .

 

El sistema inmune innato, es por excelencia la forma evolutiva de defensa en el que la supervivencia del organismo huésped depende de su capacidad para reconocer patógenos y daño tisular e inducir respuestas de defensa apropiadas [13,14] . Es considerada la primer línea de defensa contra patógenos, se caracteriza por respuestas rápidas y no específicas, conferidas por células de vida corta como los neutrófilos, eosinófilos, monocitos, macrófagos y células dendríticas, junto con los basófilos no fagocíticos, mastocitos y células natural killer [15] . Sin embargo, esta línea de defensa no siempre es suficiente, por lo que el organismo redobla esfuerzos y desencadena lo que conocemos como Inmunidad adquirida o adaptativa, este tipo de memoria inmunológica lo desarrollamos una vez que falló la respuesta inata frente a un patógeno, es un mecanismo subyacente específico mediante el cuál el organismo identifica un patógeno, células aberrantes o autoantígenos y produce una respuesta rápida y muy fuerte para defender al organismo, guarda memoria del patógeno que le permitirá al organismo identificarlo y combatirlo si este patógeno vuelve a atacar [16] .

 

De forma general, el sistema inmune adquirido, tipicamente se constituye de Linfocitos B y T, sin embargo, en la última década se ha propuesto que las células asesinas naturales (natural killer), células B y T innatas, las células linfoides innatas e incluso las células mieloides también presentan diversos grados de memoria inmune [16,17] .

 

Los linfocitos T representan la primer línea de combate contra un patógeno específico de la inmunidad adquirida, se constituyen principalmente por Linfocitos T cooperadores o linfocitos helter (CD4+), Linfocitos T citotóxicos (CD8+), Linfocitos de memoria y Linfocitos reguladores. Estos generalmente se encuentran en circulación sanguínea hasta que son activados mediante células presentadoras de antígeno (dendritas y macrófagos principalmente, estas células especializadas engloban al virus y muestran porciones de este para activar las células T causando respuesta a una respuesta específica contra patógenos o desencadenar una respuesta tumoral. Cuando se inicia una respuesta de los linfocitos (CD8+) son responsables de reconocer células infectadas o defectuosas e inducir su apoptosis. Mientras que los linfocitos CD4+ son responsables de coordinar la acción efectora de otras células. Los linfocitos helter, cooperadores o CD4+ sirven como “puente” entre la respuesta innata y adquirida, capaces de activar a los linfocitos B, una vez que estan activos estos inician los procesos de expansión clonal específicos de antígeno y su diferenciación [18] . Al diferenciarse coordinan respuestas como la producción de anticuerpos e inmunidad, a través de anticuerpos IgM, IgG, o linfocitos B de memoria [2,15] .

 

En la segunta parte del esquema propuesto sobre Infección del SARS-CoV-2 en el huesped (Ewen Callaway y diseñado por Nik Spencer) [12] , podemos observar la respuesta inmune ante al SARS-CoV-2: una vez que el virus infecta las células huesped y se replica, este es ingerido por células presentadora de antígeno para impedir que el virus se disemine a otras células, así como marcar al virus para su destrucción. Las células T helper coordinan los procesos de identificación de las células infectadas por el virus y su destrucción de estas células a través de las células T citotóxicas (CD8+), edemás mediante la coordinación entre las células B y T se generan anticuerpos, por ejemplo el anti-coronavirus, generando "memoria" de larga duración que reconocen el virus y pueden “patrullar” el cuerpo durante meses o años, proporcionando inmunidad.

 


 


CIE/QFB UMSNH

 

 

 

Figura 4. Respuesta inmune causada por del SARS-CoV-2 en el huesped.

 

4. DESARROLLO DE VACUNAS

 

Tanto los linfocitos T como los linfocitos B representan células de memoria, son células que se generan después de la activación de estos linfocitos por exposición a un antígeno de un patógeno por ejemplo, estos permanecerán circulando en forma inactivada hasta que vuelvan a detectar al mismo antígeno, y se caracterizan por presentar una vida muy prolongada, meses, años o incluso durante toda la vida de un huesped. Este tipo de células T y B de memoria son la base para el desarrollo de las vacunas, ya que todas las vacunas funcionan a través de anticuerpos, estos anticuerpos deben ser preexistentes en el momento en que un patógeno ingresa, así el huesped cuenta con las herramientas bioquímicas y genera una respuesta persistente de células plasmáticas para mantener esta capa protectora de anticuerpos. De acuerdo con Cunningham et al (2008), para obtener vacunas eficaces es deseable inducir las células B de memoria y aumentar los niveles de anticuerpos después del reencuentro de antígenos, aunque es posible que una memoria robusta no sea indispensable para que las vacunas funcionen, ya que se ha demostrado que el desarrollo de una memoria robusta no es esencial para que las vacunas sean eficaces [2,19] .

 

Sin embargo, el desarrollo de vacunas para algunos patógenos invictos como el VIH o nuevos virus como el SARsCoV-2 siguen representando para los vacunólogos un desafío. Actualmente tanto la genética inversa como la vacunación inversa representan un gran apoyo para los vacunólogos, lo que les permite tener una mayor identificación de los componentes del patógeno que puedan tener mayor probabilidad de ser inmunógenos [20] , además, el diseño de mejores adyuvantes permitió el descubrimiento de receptores que reconocen los patrones microbianos y conducen a la activación de las células dendríticas. Esto genera el ahorro de dosis y la inducción de una respuesta inmune más rápida, más amplia y más fuerte [20,21] . Una correcta formulación involucra la selección de la naturaleza de los componentes antigénicos, el tipo de respuesta inmunitaria deseada, la ruta preferida de administración, evitar efectos adversos considerables y lograr estabilidad de la vacuna [20] . Todo ello debe considerarse antes de implementarse vacunas y medicamentos contra el COVID-19 sin suficientes garantías de seguridad.

 

De acuerdo con Ewen Callaway, “Todas las vacunas tienen como objetivo exponer el cuerpo a un antígeno que no causará enfermedad, pero provocará una respuesta inmune que puede bloquear o matar el virus si una persona se infecta. Se están probando al menos ocho tipos contra el coronavirus, y se basan en diferentes virus o partes virales”. Aquí se muestra la guía gráfica donde se explica la naturaleza del diseño de cada vacuna que están desarrollando al menos 6 grupos de investigación [12] :

*Otros esfuerzos incluyen probar si las vacunas existentes contra el poliovirus o la tuberculosis podrían ayudar a combatir el SARS-CoV-2 al provocar una respuesta inmune general (en lugar de una inmunidad adaptativa específica), o si ciertas células inmunes podrían modificarse genéticamente para atacar al virus.

1.         VACUNAS DE VIRUS

Al menos siete equipos están desarrollando vacunas utilizando el virus mismo, en forma debilitada o inactivada. Muchas vacunas existentes se fabrican de esta manera, como las desarrolladas contra el sarampión y la poliomielitis, pero requieren pruebas de seguridad exhaustivas. Sinovac Biotech en Beijing ha comenzado a probar una versión inactivada de SARS-CoV-2 en humanos.

Virus debilitado o atenuado. Un virus se debilita convencionalmente para una vacuna al pasar a través de células animales o humanas hasta que se detectan mutaciones en el virus que lo hacen menos capaz de causar enfermedades. Codagenix en Farmingdale, Nueva York, está trabajando con el Serum Institute of India, un fabricante de vacunas en Pune, para debilitar el SARS-CoV-2 al alterar su código genético para que las proteínas virales se produzcan de manera menos eficiente.

Virus inactivado. En estas vacunas, el virus se vuelve no infeccioso usando químicos, como formaldehído o calor. Sin embargo, hacerlos requiere comenzar con grandes cantidades de virus infecciosos.

 

2.         VACUNAS DE ÁCIDO NUCLEICO

 

Al menos 20 equipos pretenden utilizar instrucciones genéticas (en forma de ADN o ARN) para una proteína de coronavirus que provoca una respuesta inmune. El ácido nucleico se inserta en las células humanas, que luego producen copias de la proteína del virus. La mayoría de estas vacunas codifican la proteína espiga del virus. Las vacunas basadas en ARN y ADN son seguras y fáciles de desarrollar: producirlas implica producir solo material genético, no el virus. Pero no están comprobados: ninguna vacuna autorizada utiliza esta tecnología.

 

 

 

4.1         VACUNAS VIRALES-VECTORIALES

 

Alrededor de 25 grupos dicen que están trabajando en vacunas de vectores virales. Un virus como el sarampión o el adenovirus está genéticamente modificado para que pueda producir proteínas de coronavirus en el cuerpo. Estos virus están debilitados para que no puedan causar enfermedades. Hay dos tipos: aquellos que aún pueden replicarse dentro de las células y aquellos que no pueden porque los genes clave han sido deshabilitados.

 

Replicación del vector viral (como el sarampión debilitado).

La vacuna contra el Ébola recientemente aprobada es un ejemplo de una vacuna de vector viral que se replica dentro de las células. Dichas vacunas tienden a ser seguras y provocan una fuerte respuesta inmune. Sin embargo, la inmunidad existente al vector podría reducir la efectividad de la vacuna.

 

Vector viral no replicante (como el adenovirus).

Ninguna vacuna autorizada utiliza este método, pero tienen una larga historia en terapia génica. Se pueden necesitar inyecciones de refuerzo para inducir una inmunidad duradera. El gigante farmacéutico estadounidense Johnson & Johnson está trabajando en este enfoque.

 

4.2         VACUNAS BASADAS EN PROTEÍNA

Muchos investigadores quieren inyectar proteínas de coronavirus directamente en el cuerpo. También se pueden usar fragmentos de proteínas o capas proteicas que imitan la capa externa del coronavirus.

Subunidades de proteínas. Veintiocho equipos están trabajando en vacunas con subunidades de proteínas virales; la mayoría de ellos se están centrando en la proteína espiga del virus o en una parte clave llamada dominio de unión al receptor. Vacunas similares contra el virus del SARS protegieron a los monos contra la infección pero no se han probado en personas. Para funcionar, estas vacunas pueden requerir adyuvantes (moléculas inmunoestimulantes entregadas junto con la vacuna), así como dosis múltiples.

 

4.3 Partículas similares a virus

 

Las cáscaras de virus vacías imitan la estructura del coronavirus, pero no son infecciosas porque carecen de material genético. Cinco equipos están trabajando en vacunas de "partículas similares a virus" (VLP), que pueden desencadenar una fuerte respuesta inmune, pero pueden ser difíciles de fabricar.

Los laboratorios predijeron que una vacuna comercial podría estar disponible para uso de emergencia o compasivo a principios de 2021, increíblemente rápido, dado que las vacunas contra los nuevos patógenos han tardado una década en perfeccionarse y desplegarse.

 

 

 

 

Bibliografía:

 

[1]      B.D. Cyranoski, Profile of a future:, Nature. 598 (2020).

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[4]      A.J. Brown, J.J. Won, R.L. Graham, K.H. Dinnon, A.C. Sims, J.Y. Feng, T. Cihlar, M.R. Denison, R.S. Baric, T.P. Sheahan, Broad spectrum antiviral remdesivir inhibits human endemic and zoonotic deltacoronaviruses with a highly divergent RNA dependent RNA polymerase, Antiviral Res. 169 (2019). doi:10.1016/j.antiviral.2019.104541.

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En proceso permanente de revisión, programa de documentación científica emergente, actualización cada 24 hrs.


 

Autores:

Eduardo Ochoa Hernández
Gladys Juárez Cisneros
Nicolás Zamudio Hernández
Lizbeth Guadalupe Villalon Magallan
Rogelio Ochoa Barragán